NEUROENDOCRINOLOGÍA, GENETICA Y SFC
Por Dr. David J. R Torpy, MBBS, PHD, FRACP, Universidad de Queensland, Australia.
© Traducido por www.acofifa.org Asociación Coruñesa de Fibromialgia y Fatiga Crónica
La neuroendocrinología se centra en el sistema nervioso integrado y la red de producción hormonal que conecta el cerebro, las glándulas pituitaria y muchas otras glándulas endocrinas. Parte de esta red es el sistema de estrés, que está compuesto del eje pituitario-adrenal y del sistema nervioso simpático y que coordina la producción de cortisol, norepinefrina y epinefrina en respuesta a factores estresares agudos. Estos sistemas pueden jugar un papel el SFC y otras condiciones que implican fatiga.
“Estrés” significa cualquier influencia que puede molestar al equilibrio natural inherente a nuestro cuerpo, incl. Infecciones, trauma o problemas psicológicos como miedo o ansiedad. Una vez activado el sistema del estrés, un flujo de hormonas como el cortisol ayudan al cuerpo defenderse mediante la liberación de glucosa en la sangre, subiendo la presión sanguínea y moderando el sistema inmune.
Una cantidad de estos desordenes con fatiga como síntoma tipo puede estar relacionado a anomalías en el sistema del estrés. Estas han sido separadas arbitrariamente en síndromes como : la fatiga crónica idiopática ( fatiga inexplicable durante más de 6 meses); SFC ( fatiga más 4 o más de un grupo de 8 características, muchas de ellas implicando dolor)1, y fibromialgia(FM) ( dolor más prominente que en SFC, pero frecuentemente asociado con fatiga ).
Hallazgos de investigaciones
Aunque no hay suficiente evidencia para vincular estresores específicos a problemas neuroendocrinos en SFC y FM, hay una acumulación de pruebas de un defecto en el sistema del estrés en estos pacientes. 2,3
Puntos/hallazgos más importantes de las investigaciones incluyen :
Tendencia a niveles bajos de cortisol en orina e sangre
Características compartidas con la enfermedad de Addison, incl. fatiga y baja presión sanguínea
Alteraciones en las respuestas dinámicas del sistema del estrés a estímulos, especialmente en cortisol 4
Sin embargo, hubo hallazgos variables. En marzo del 2.001, un panel de simposio de expertos investigadores sobre los aspectos neuroendocrinos del SFC por la CFIDS Association of America y los CDC ( Centros para control y prevención de enfermedades de los EEUU) , notó que el bajo cortisol no es consistente en todos los pacientes con SFC estudiados. Ellos hipotetizaron que parte de la discrepancia puede tener su origen en la naturaleza de la enfermedad ( fases agudas y fases de remisión) y en los distintos diseños de las investigaciones.
No se sabe si las anomalías hormonales identificadas por los investigadores reflejan el proceso subyacente del SFC o si contribuyen directamente a los síntomas. Para ayudarnos contestar estas preguntas, se hicieron 2 pruebas de tratamiento con hidrocortisona para tratar a los pacientes con SFC.
Un estudio positivo terapéutico se hizo en 32 pacientes SFC que llevaban más de 100 meses enfermos y que no tenían evidencia de depresión mayor u otros desordenes psiquiátricos co-mórbidos. Durante 28 días se les administró 5 o 10mg de hidrocortisona en un sistema placebo-controlado.
Aprox. 28 % de los pacientes experimentaron tal reducción en la fatiga que se volvieron comparables a los sujetos controles sanos. Solamente el 9% de los pacientes con SFC que tomaban placebo experimentaron una mejoría similar.5
Un estudio de remplazar completamente el nivel de hidrocortisona ( unos 25-35mg diarios) en 70 pacientes con SFC durante 3 meses resultó en una ligera mejoría en la escala de síntomas, particularmente con respecto al sentirse bien, pero había evidencia de una sensibilidad suprimida del adrenocorticol en base de niveles de cortisol basales y ACTH- estimulados en 12 pacientes. 6
El papel de la genética
La investigación genética puede arrojar un poco de luz sobre los orígenes de las anomalías neuroendocrinas en SFC. Durante los 10 últimos años, los estudios han descrito mutaciones genéticas raras de los componentes claves reguladores del sistema del estrés, incl. el receptor glucocorticoide ( que “percibe” el cortisol en el cuerpo) y la globulina que ata la corticoesteroide (CBG, una proteína transportadora para el cortisol), lo que puede llevar a síntomas parecidos al SFC.
A mediados de los 80, se encontró que sujetos con receptores de cortisol alterados, tenían la fatiga como único síntoma. 7,8 Más recientemente, mi grupo de investigación ha descubierto una familia Italo-australiana de 39 miembros con una nueva mutación de pérdida de función (null) en un gen para CBG, en asociación con fatiga y una presión sanguínea relativamente baja. El CBG en plasma era indetectable en los miembros de esa familia que eran null heterocigotos. La fatiga idiopática crónica era presente en 12 de los 14 adultos con null heterocigotos, y 2 de los 3 null homocigotos. Dos de los 19 individuos con la mutación null fueron excluidos de valoración para la fatiga debido a factores desconcertantes relacionados con sus enfermedades asociadas.
Significativamente, 5 casos de los 19 cumplían los criterios del CDC para SFC, y otros miembros de la familia tenían fatiga crónica sin características asociadas, sugiriendo que estas clasificaciones sintomáticas no eran proféticas para la mutación. Dos otras familias con mutaciones más suaves del gen CBG, conocida como la mutación Lyon, han sido identificadas, también en asociación con fatiga y baja presión sanguínea 10,11,12
En el caso de la familia que describe mi equipo, se iniciaron las investigaciones por discrepancias entre los niveles del cortisol en sangre y en orina – los de la sangre eran bajos y los niveles en la orina eran normales. No hubiera sido posible diagnosticar estos pacientes únicamente con hallazgos bioquímicos, si solamente tenían una copia de la mutación null del CBG.
Hay que remarcar que, aunque se ven a menudo múltiples miembros de una familia con fatiga crónica en la consulta clínica. Esto no necesariamente implica un factor genético común, ya que las familias habitualmente comparten un entorno similar. Investigaciones con gemelos idénticos y no-idénticos con SFC, no obstante han revelados un componente genético, mientras los gemelos idénticos probablemente comparten más síntomas de fatiga que los gemelos no-idénticos. 13,14
Además, como mencionado arriba, se ha encontrado que mutaciones específicas en proteínas que regulan el transporte o la acción del cortisol, están asociados con fatiga en familias individuales. Todavía hay que ver si estas alteraciones del gen CBG puede predisponer los individuos para desarrollar SFC.
El mecanismo de asociación entre fatiga, hipotensión relativa y bajo cortisol tampoco ha sido establecido por estos estudios genéticos. La familia que describimos, tenía fatiga durante toda la vida, aunque variable con el tiempo, y no tenían hipotensión postural. La falta de hipotensión, también se notó en sujetos con la mutación del receptor glucocorticoide.
Implicaciones para el futuro
Hay cada vez más evidencia de problemas neuroendocrinos en personas con SFC y desordenes relacionados. Para reforzar este noción, parece que las anomalías en las proteínas para la acción o el transporte del cortisol pueda reproducir características del SFC.
Durante los últimos 10 años, los investigadores han descubierto mutaciones heredables en el cortisol que pueda llevar a fatiga.
Aunque la heterogeneidad entre pacientes con SFC es la regla, la sugerencia de muchas causas potenciales para la enfermedad, los hallazgos positivos hasta la fecha son altamente prometedores y deberían actuar como ímpetu para más trabajo en este campo.
Es posible que una “disección” específica de la neuroendocrinología del SFC y desordenes relacionados puedan permitirnos hacer sub-categorías para esta enfermedad enigmática. Dicha categorización puede llevar a mejor diagnóstico y a tratamientos de SFC en un futuro no demasiado lejano.
Referencias
1. Fukuda et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med. 1994; 121:953-959.
2. Torpy DJ et al. Chronic fatigue syndrome. www.endotext.org (In press).
3. Torpy DJ et al. Responses of the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis to interleukin-6 in fibromyalgia: a pilot study. Arthritis and Rheumatism. 2000; 43: 872-880.
4. Demitrack M et al. Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73:1224-1234.
5. Cleare AJ et al. Low-dose hydrocortisone in chronic fatigue syndrome: a randomised crossover trial. Lancet. 1999; 353:455-458.
6. McKenzie R et al. Low-dose hydrocortisone for treatment of chronic fatigue syndrome. JAMA. 1998; 280:1061-1066.
7. Bronnegard M et al. Primary cortisol resistance associated with a thermolabile glucocorticoid receptor in a patient with fatigue as the only symptom. J Clin Invest. 1986; 78:1270-1278.
8. Chrousos GP et al. Syndromes of glucocorticoid resistance. Ann Intern Med.1993;119:1113-1124.
9. Torpy DJ et al. Familial cortico-steroid-binding globulin deficiency due to a novel null mutation: association with fatigue and relative hypotension. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:3692-3700.
10. Emptoz-Bonneton A et al. Novel human corticosteroid-binding globulin variant with low cortisol-binding affinity. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:361-367.
11. Brunner E et al. Molecular characterization of corticosteroid-binding globulin deficiency in a Brazilian kindred. Endocrine Society Annual Scientific Meeting 2001, Denver CO, poster P1-404.
12. Baima J et al. Hereditary corticosteroid binding globulin deficiency
13. Proceedings of the 77th Annual Meeting of the Endocrine Society, Washington DC, 1995, poster 353.
14. Hickie I et al. Unique genetic and environmental determinants of prolonged fatigue: a twin study. Psychol Med. 1999; 29:259-268.
15. Hickie I et al. Complex genetic and environmental relationships between psychological distress, fatigue and immune functioning: a twin study. Psychol Med. 1999; 29:269-277.
Dr Torpy es un catedrático senior en la Universidad de Queensland, dept. de Medicina, Greenslopes Private Hospital, Brisbane, Australia. Es el jefe de una investigación sobre una mutación genética recientemente descrita, que ha sido asociado con fatiga y hipotensión relativa.